Biyolojik saat, sirkadiyen ritimleri ve Nobel 2017

Uzun yıllardır, biyolojik saatlerin insanın da dahil olduğu ökaryotik canlılarda var olduğu ve bu canlıların fizyolojilerinin bir parçası olduğu biliniyor. Sirkadiyen (İngilizce’de Circadian) Latince Circa -hakkında- ve dies -gün- kelimelerinden geliyor. Sirkadiyen saatleri yaklaşık 24 saattir. Canlıların gece ve gündüz döngülerini düzenleyen bu ritmik değişimler çoğu türün davranış ve fizyolojisini de belirler. 

Araştırmalar, biyolojik saatin beynin suprakiazmatik çekirdek bölgesinde yer aldığını gösteriyor. Bu döngüler her ne kadar dışarıdan gelen sinyallere göre senkronize olabilse de, bu sinyallerin yokluğunda da var olabiliyor1. Bu döngünün moleküler temeli üzerine araştırmalar 1970’li yıllarda başladı. 1

2005 ve 2007 yıllarında yaşamlarını kaybeden Konopka ve benzer, çeşitli kimyasallar kullanarak sirke sineklerini mutasyona uğrattılar. İlk biyolojik saat mutantları böylece ortaya çıktı. Bu mutantların bir kısmında bu ritimler anormal olarak ya çok uzun ya da çok kısaydı. Bir kısmında ise ritim bozukluğu vardı ve bütün mutasyonlar period (periyot) olarak adlandırılan bir kromozom bölgesindeydi. Yine aynı dönemlerde Zucker ve Moore ayrı ayrı yaptıkları deneylerle hipotalamusun suprakiazmatik çekirdek bölgesinin hasar görmesinin sıçanlarda sirkadiyen ritmiyle ilgili davranışları ortadan kaldırdığını gösterdi. İşte bu ilk çalışmalar, geçtiğimiz hafta başında açıklanan 2017 Nobel Tıp Ödülü’nü kazanan Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young’un biyolojik saatlerin moleküler mekanizmaları üzerine yaptıkları çalışmalarının önünü açtı. 2

Üçlü, bu kromozom bölgesini, period genini saflaştırarak tanımlamayı başardı. Bu genin ürünü olan PER proteini gece boyunca hücrelerde biriktiriliyor ve gündüz boyunca da parçalanıyordu. Böylece hücre içinde PER protein miktarları döngüsel biçimde artıp azalıyordu. PER proteini ortamda fazlalaştığında gen bölgesine bağlanıp kendi üretimini durdurarak bir geri besleme sağlıyordu. Bu artış ve azalışlar biyolojik ritimlerle eş zamanlı olarak ortaya çıkıyordu. Üçlüden Young, 1994’te bu mekanizmada yer alan ikinci bir geni ortaya çıkardı. Bu, timeless (zamansız) adı verilen bir gen ve onun protein ürünü TIM’di. TIM proteini PER proteinine bağlanıyordu. Hücrede biriken PER proteini TIM proteinine bağlı halde hücre çekirdeğine girerek DNA üzerinde kendi üretiminin kontrolünü sağlıyordu. Bu moleküler mekanizma üzerindeki genetik bozuklukların, biyolojik ritmin değişimine sebep olduğu ve çeşitli hastalıkların ortaya çıkışıyla bağlantılı olduğu biliniyor.  

Biyolojik ritim bozuklukları, son yıllarda kanser biyolojisi ile sıklıkla ilişkilendiriliyor.3 Örneğin, 2007 yılında Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC), sirkadiyen ritimleri bozucu içeriğe sahip vardiyalı çalışmaları insanlar için muhtemelen karsinojenik (Kansere sebep olabilecek) olarak kategorize etti. 4 Biyolojik saatin moleküler mekanizmalarının anlaşılması konusunda bilimsel çalışmalar bir hayli yol aldı. Saatin insan sağlığı ile ilgili etkilerini anlamak konusunda Nobel Ödülü’nün de bu alandaki buluşlara verilmesi ile bu alandaki çalışmaların daha da yoğunlaşmasını bekleyebiliriz.

1- http://www.cell.com/trends/genetics/pdf/S0168-9525(00)02122-3.pdf

2- https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3521792/

4- Painting, Firefighting, and Shiftwork; IARC; 2007