2019 Nobel Tıp/Fizyoloji Ödülü: Hipoksi kontrolü

Nobel Ödülleri geçtiğimiz hafta açıklandı. Nobel Tıp/Fizyoloji ödülünü üç bilim insanı paylaştı. Hücrelerin oksijeni nasıl tespit ettikleri ve oksijen varlığına nasıl uyum sağladıklarını açıklayan araştırmaları ile William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza bu yılın Nobel Tıp/Fizyoloji ödülünü kazandılar. Araştırmacılar, hipoksinin yani dokularda oksijen seviyelerinin düşüklüğünün vücudumuzda 300’den fazla genin düzenlenmesi üzerindeki etkilerini de açıkladılar. Bu önemli genlerden biri de kırmızı kan hücrelerinin yapımında görev alan eritropoietin (EPO) hormonu. Hipoksik koşulların kanserden anemiye ve bağışıklık sistemi hastalıklarına pek çok hastalık ile ilintili olduğunu biliyoruz.

Oksijenin yaşamımızın temelinde olduğu malum. Otto Warburg, 1931 Nobel Tıp/Fizyoloji ödülünü hücresel solunum mekanizmalarını keşfiyle almıştı. 1938’deki ödül ise Corneille Heymans’a, beyinle doğrudan iletişime geçerek solunum hızının kontrolünü sağlayan karotid cisimler ile kandaki oksijen seviyelerinin nasıl ayarlandığını ortaya çıkardığı için verilmişti.  Doku ve hücrelere oksijeni taşıyacak mekanizmalar evrimsel süreçlerde oluştu.

Semenza, EPO geni ve değişen oksijen seviyeleriyle nasıl düzenlendiği konusu üzerinde çalıştı.  Fareler üzerindeki çalışmaları, EPO geninin yakınında bulunan bir DNA parçasının hipoksi koşullarındaki tepkiyi kontrol ettiğini ortaya çıkardı. Ratcliffe de benzer konuları çalıştı ve bu mekanizmanın tüm dokularda var olduğunu ortaya koydu. Semenza, bu ortak mekanizma üzerinde çalışarak, karaciğer hücrelerinde oksijene bağlı olarak bu DNA bölgesine bağlanan bir protein kompleksini keşfetti. Hipoksi indükleyici factor (HIF) adı verilen bu kompleks, 2 farklı transkripsiyon faktöründen oluşuyordu (HIF-1a ve HIF-1b ya da ARNT).  Bu komplekse, onların etkileştiği VHL adı verilen başka bir protein daha eklenerek hikaye büyüdü.

Oksijen azlığında HIF-1a seviyesi artıyordu. Oksijen normal seviyelerde ise HIF-1a proteozomlarda (Hücrenin protein parçalayıcıları) parçalanıyordu. Bunun için de HIF-1a ubiquitin adı verilen küçük bir peptid molekülle işaretleniyordu. Bu molekülün HIF-1a’ya oksijene bağlı olarak nasıl bağlandığı tam olarak bilinmiyordu. Aynı dönemde William Kaelin, Jr. da kalıtsal bir hastalık olan von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı üzerinde çalışıyordu. Bu genetik hastalık, VHL geninde mutasyon taşıyan bireylerde bazı kanserlerin ortaya çıkma olasılığını artırıyordu. Kaelin, VHL geninin kanserin ortaya çıkışını geciktiren bir protein olan VHL proteinini kodladığını ortaya çıkardı. VHL geni olmayan, dolayısıyla VHL proteinini üretmeyen kanser hücrelerinde hipoksi ile düzenlenen gen ürünlerinin de yüksek seviyelerde üretildiğini gözlemledi. VHL geni tekrar hücrelere verildiğinde, hipoksi gen ürünlerinin ifadesi normale dönüyordu. VHL proteinin ubiquitin kompleksinin bir parçası olduğu ortaya konuldu. Ratcliffe ve grubu, VHL’nin HIF-1a ile fiziksel olarak etkileştiğini ve bu durumun normal oksijen seviyelerinde HIF-1a’nın parçalanması için gerekli olduğunu keşfettiler. Daha sonra ise HIF-1a’daki iki önemli aminoasidin oksijene duyarlı enzimler (prolil hidroksilaz) yardımı ile post translasyonel olarak değiştirildiği ve bu değişimin oksijen bağlı olarak HIF-1a seviyelerini düzenlediği bulundu. Bugün, hem kanser hem de anemi gibi hastalıklarla mücadelede, moleküler mekanizmaları açığa çıkarılan bu yolakları hedefleyen ilaçlar geliştiriliyor.

Geçtiğimiz yıl Nobel Kimya Ödülü’nü onca yıl aradan sonra bir kadın bilimcinin (Frances Arnold) kazanması oldukça önemliydi. Bu açıdan bu seneki ödüller, konu bakımından heyecan yaratsa da, doğa bilimleri ve tıp alanında açıklanan Nobelli bilimciler arasında kadın bilimcilerin olmaması düşündürücü. Dünya çapında bilimcilerin yalnızca yüzde 30’unun kadın olması, bu konuda önemli bir etken gibi görülse de bu sonuçları açıklamıyor. Nobel’in geçmiş istatistiklerine baktığımızda sadece 21 kadının Nobel Ödülü’nü aldığını görüyoruz. Nobel Ödüllerinin bu konuda gerçekten kötü bir geleneği var.

Nobel Ödülü’nü alan bilimciler genellikle ve çoğunlukla iyi bilinen, tanınan, dünyanın sayılı üniversite ya da araştırma enstitülerinde çalışıyorlar. Her ne kadar bu kurumların bir kısmında pozitif ayrımcılıkla kadın araştırmacı istihdamı artırılmaya çalışılsa da, tam zamanlı - tenure track kadın araştırmacı istihdamının düşüklüğü önemli bir sorun olarak ortada duruyor. Yani kadın araştırmacıların çok azı tam zamanlı, güvenli ve araştırmalarının yüksek bütçe ile desteklenmesi olası pozisyonlarda istihdam edilebiliyor. Özellikle bilimsel ilerlemenin teknoloji ve bütçelere bağlı olarak hızlı ilerlediği sağlık ve doğa bilimleri alanında bu durum kadın araştırmacılar açısından büyük bir dezavantaj. Dolayısıyla, Nobel Komitesinin kadın aday sayısını artırma gibi girişimlerinin de günlük hayatta karşılığı fazlaca olamıyor. Bu, tartışmanın yalnızca bir yönü. Kadını, kadın emeğini görünür kılmayan tüm tarihi, sosyal ve siyasal süreçlerin elbette bunda büyük payı var.