Irresistin: Çift etkili yeni bir antibiyotik

Penisilinin ilk keşfinin üzerinden neredeyse 92 yıl, bakteriyel enfeksiyonlara karşı kullanılmaya başlamasının üzerinden yaklaşık 78 yıl geçti. Potansiyel bir ilacın bulunması ile güvenli olduğunun, etkinliğinin gösterilmesi arasında uzun bir zaman, birçok deney, klinik çalışma vb. var.  Bizim gördüklerimiz, hasta olduğumuzda kullandıklarımız buz dağının suyun üzerindeki kısmının da en uç noktası.  Buz dağının suyun altındaki kısmını ise yapılan nice bilimsel çalışma, bulunan aday ilaçlar ancak etkinliği yüksek olsa bile toksik olduğu için kullanılamayan, hücre kültürü gibi sistemlerde etkinliği gösterilen ancak canlı sistemlerde, ya da insandaki etkinliği kanıtlanamayan (Etkinliği yeterli bulunmayan) ilaç adayları oluşturuyor. Tabii bu ilaç bir antibiyotik ise durum biraz daha karmaşık bir hal alıyor. Kullandığımız antibakteriyel maddeler (dezenfektanlardan, antibiyotiklere...) bir taraftan bakterileri öldürürken diğer taraftan o maddeye karşı direnç mekanizması geliştiren yeni türler, suşlar ortaya çıkabiliyor. Böylece antibakteriyel maddeler yeni ve daha dirençli suşların evrimle ortaya çıkışını tetikleyebiliyor. Bakteriler antibiyotik direnç genini taşıyan DNA parçacıklarını birbirlerine aktarabildikleri için de bir süre sonra farklı türler de aynı antibiyotiğe karşı direnç kazanabiliyor. Hastane enfeksiyonlarının en önemli nedeni işte bu (super) dirençli suşlar. Son 20-30 yılda yaşamakta olduğumuz en önemli sorunlardan birisi de bu.  Bu (super) dirençli suşlara karşı olan antibiyotik rezervuarımız azalmakta. Bu alanda dünya çapında çok sayıda çalışma yürütülmekte.

Cell dergisinde geçtiğimiz hafta online olarak yayımlanan yeni bir çalışma Irresistin-16 adı verilen çift mekanizmalı yeni bir antibiyotiğin etki mekanizmasını, etkisini ve toksisitesi hücre düzeyinde ve fare deneyleri ile gösterildi. Irresistin-16 ismini, bakteriyel direnç genlerinin evrimine resistans-direnç göstermesinden alıyor. Irresistin-16’ya karşı yani “Karşı koyulamaz” karşı çeşitli bakteriyel türlerle yapılan deneyler, bu antibiyotiğin antibiyotik direncini tetiklemesinin yok denecek kadar az olduğunu gösteriyor. Irresistin-16 aslında bu SCH-79797 isimli bir ana antibiyotiğin daha güvenli türevi.  SCH-79797 memeli hücrelerinde daha toksik olduğu gösterildiği için bu ana çatı kullanılarak, işlevsel benzerlik gösteren türevlerini sentezleyen araştırmacılar, bunlardan Irresistin-16’nın oldukça başarılı olduğunu gösterdiler. İlacın metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) türleri üzerinde etkin olduğu, fare deneyleri ile ise bel soğukluğuna yol açan dirençli Neisseria gonorrhoeae türleri üzerinde de etkin olduğu açığa çıkarıldı. Yeni antibiyotik, gram negatif ve gram pozitif bakteri türleri üzerinde etkinlik gösterdiği için potansiyeli oldukça fazla. Çünkü gram negatif bakteriler üzerinde de, etkin yeni antibiyotikler bulmak oldukça zor. Gram negatif bakteriler, daha karmaşık bir hücre duvarı yapısına sahiptir. Bu duvarda ince bir tabaka peptidoglikan ve lipopolisakkaritten oluşan bir dış zar yapısı vardır. Karşılaştırma yaparsak, gram pozitiflerde hücre duvarındaki peptidoglikan yapısı daha kalındır ve dış zar bulunmaz. Bu daha güçlü duvar yapısı, bir zırh gibi gram negatif bakterilerin ilaçlara karşı dayanıklılığını arttırmaktadır. Araştırmacılar Irresistin-16’nın çift etkili bir mekanizmayı barındırdığını gösterdiler. Sciencedaily web sitesindeki açıklamalarına göre araştırmacılar bunu zehirli bir oka benzetmekte. Nasıl ucuna zehir sürülmüş bir okun öldürücülüğü daha da artıyorsa, bu yeni antibiyotik de benzer şekilde çift-mekanizmayı bakterileri öldürmek için kullanmakta. Yapısının bir bölümü bakterinin hücre zarını  parçalama etkisi gösterirken, diğer  bölümü folat biyosentezi yapan enzimi inhibe ederek, bakterinin tetrahidrofolat yapımını engellemekte ve bu şekilde bakterileri öldürmektedir. Bu çift etkili mekanizmanın yeni antibiyotikler geliştirilmesinde kullanılması da öngörülmekte.