Neanderthal geni aktarılan beyin organoidlerinde gözlenen değişimler

Homo neanderthalensis, adını bundan 440 bin ila 28 bin yıl önce yaşadığı Almanya’daki Neander Vadisi’nden (neanderthal) alan neandertaller, soyu tükenen bir insan türüdür. Homo neanderthalensis’e ait ilk fosil 1856 yılında Neander Vadisi’ndeki Feldhofer Mağarası’nda bulunmuştur. Bu yıllar aynı zamanda Almanya’nın sanayileşme sürecine denk düşmektedir. Bölgede bu süreçte açılan kireç taşı ocaklarında çalışan maden işçileri tarafından bir mağarada bulunan kalıntılar 1877 yılından bugüne Bonn’daki Rheinisches Landesmuseum’da (Ren Devlet Müzesi) sergilenmektedir. Aslında bu fosil tanımlanıp adlandırıldıktan sonra, 1829 ve 1848 yıllarında Belçika ve Cebelitarık’ta bulunan fosillerin de neanderthallere ait olduğu anlaşılmıştır. 1856 yılında bulunan kalıntılar yaklaşık 40 bin yıl öncesine tarihlendirilmiştir. Neanderthallere ve nesli tükenmiş diğer bir insan türü olan denisovanlara ne olduğu, Homo sapiens (modern insan) türünün nasıl ortaya çıktığı ve nasıl hayatta kaldığı, bu insan türlerini birbirinden ayıran farklılıkların neler olabileceği soruları bugüne kadar birçok araştırmanın konusu oldu. Gen dizileme yöntemlerinin yaygınlaşması, maliyetlerinin ucuzlaması, yeni nesil dizileme teknolojilerinin ortaya çıkışı ile birlikte ise karşılaştırmalı genom çalışmaları hız kazanmaya başladı.

Geçtiğimiz hafta Science dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma*, Homo neanderthalensis ile Homo sapiens genomlarını karşılaştırarak iki genom arasında, protein kodlayan genlerde 61 varyant ortaya çıkardı. Araştırmacılar işlevsel analizler için bu varyantlardan işlevsel olarak önemli olabileceğini düşündükleri bir tanesini seçerek, indüklenmiş insan pluripotent kök hücrelerine bu arkaik gen varyantını aktararak, beyin organoidleri oluşturmaları için uygun koşulları oluşturdular. Bu gen RNA’ya bağlanan ve RNA’nın alternatif eklemesinde/uç birleştirmesinde (alternative splicing) rol oynayan bir proteini kodlayan NOVA1 (Nöro-onkolojik ventral antijen-1) geniydi. Bu genin kodladığı proteinin modern insandaki formu ile neanderthallerdeki formu arasında yalnızca bir aminoasit fark vardı. İnsan NOVA-1 proteininde 200. aminoasit valin iken neanderthallerde izolösin idi. Araştırmacılar kök hücrelere CRISPR-Cas9 genom düzeltme yöntemini kullanarak varyantı aktardılar ve oluşturdukları beyin kortikal organoidlerinde iki varyant arasında gen ekspresyonu, beyin organoid gelişimi bakımından ne tür farklılıkların olduğunu ortaya çıkardılar. Araştırmacılar tek bir aminoasit değişimi ile hücre proliferasyonu, gen ifadesi ve RNA alternatif ekleme profilleri ile glutamaterjik sinapslarda değişimler gözlediler. Ayrıca nöronal ağ bağlantılarında da değişim olduğu belirlendi. NOVA-1’in neanderthallerde görülen varyantının sinir gelişimi, hücre çoğalması ve sinir bağlantıları alanında görev alan genlerin alternatif eklemesinde değişimlere yol açtığı ortaya konuldu.

Bunların tümü NOVA-1 genindeki tek bir değişimin modern insan ile neanderthaller arasındaki beyin gelişimi farklılıklarını açıklama potansiyeli olduğunu (En azından bir bölümünü diyelim), kök hücrelerin indüklenmesi ile oluşturulan beyin organoidlerinin bu tür gen fonksiyon değişimlerini incelemek için iyi bir araştırma modeli olabileceğini göstermektedir. 

* Trujillo et al. Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment. Science, 2021 DOI: 10.1126/science.aax2537