Genomun kara kutusu “Çöp DNA” ve kanser

Ölüm ve ölümsüzlük. Antik Çağlardan bu yana, hemen hemen her topluluğun yaşamına, söylencelerine, onlardan kalan yazılı metinlere girmiş iki sözcük. Ölümsüzlüğü aramak ise Antik Çağlardan bugüne gelmiş bir gelenek. Antik Yunan söylencelerindeki gençlik pınarı, Urartu’da dini bir sembol olarak da kullanılan hayat ağacı kavramları, Sümer mitolojisinden günümüze gelen ab-ı hayat gibi kavramlar insanın ölümsüzlüğü arama hikayesinin yansımaları. Elbette ölümsüzlüğü aramanın bugünkü bilimsel hali yaşlanma sürecini tetikleyen, süreçte rol alan mekanizmaları anlamak, onları yavaşlatmak ve geriye döndürmek üzerine kurulu. Yüzyıllar boyunca insanlığın hedefi de değişti. Bugün, bilim ölümsüzlüğü aramak yerine, genel olarak yaşlanmanın, özelde ise hücre yaşlanmasının getirdiği sağlık problemlerini anlamaya ve bunların etkilerini azaltmak üzere çözümler aramaya çalışıyor.

Son yıllarda bu alanda oldukça önemli çalışmalar birikti. Hücre yaşlanması ile kanser arasındaki ilişkinin mekanizmaları yavaş yavaş ortaya çıkarılıyor. Bu çalışmalara bir yenisi de geçtiğimiz ay eklendi. Washington Üniversitesinden araştırmacıların çalışmaları “çöp DNA (!)” olarak nitelendirilen bölgelerde yer alan, kendini tekrarlayan VNTR2-1 isimli bir DNA parçasının, DNA telomeraz enzimi aktivitesini yönettiğini açığa çıkardı. Çalışma PNAS’da yayınlandı[i].  “Çöp DNA (!)” bölgeleri, genomlarımızda yer alan ve gen kodlayıcı olmayan bölgelerin tümüne verilen genel bir adlandırmadır. Bundan on yıllar önce, bu bölgelerin önemsiz olduğu düşünüldüğü için, kanımca aşırı indirgemeciliğin hüzünlü bir sonucu olarak, bu şekilde bir adlandırma yapılmıştır. Genomumuzun yaklaşık yarısı böylesi gen kodlamayan, bölgelerden oluşmaktadır. Bugün, bu bölgelerin gen ifadesi kontrolünden, gen susturma ve açmaya, epigenetik mekanizmalara kadar birçok farklı işlevi olduğu görülüyor ve bu işlevlere her geçen gün bir yenisi ekleniyor.

Telomeraz geni telomeraz enzimini kodlamakta ve telomerazların ürettiği kendini tekrarlayan DNA parçaları olan telomerler ise hücrede kromozom uçlarında yer alarak, hücre bölünmesi esnasında kromozomları korumaktadır. Her hücre bölünmesinde bu telomer bölgeleri kısalmaktadır. Telomerler çok kısaldığında hücre üreyemez hale gelmekte[ii] ve hücre içi ölüm mekanizmaları aktifleşmektedir. Üreme hücreleri ile kanser hücrelerinde telomeraz enzimi çalışarak, hücre bölünmesi sonrasında telomerleri ilk boylarına getirerek, kısalmanın önüne geçebilmektedir.  Bu durum, yeni oluşan hücrelerde biyolojik saatin sıfırlanmasını sağlarken, kanser hücrelerine ise ölümsüzlüklerini bağışlamaktadırii.

Washington Üniversitesi araştırmacıları bu çalışmada 1988- 2008 yılları arasında yüz yıldan fazla yaşamış insanların DNA dizilerini inceledi. Araştırmacılar kontrol grubu ile bir asırdan daha uzun yaşamış kişilerin DNA’larındaki çeşitli bölgelerin uzunluklarını (bu bölgelerdeki DNA parçası tekrar sayılarını) karşılaştırarak, 42 baz çifti uzunluğundaki VNTR2-1 adı verilen bölgenin 53 ila 160 arasında değişen tekrar/kopya sayısına sahip olduğunu gözlemlediler. Bu bölgenin kopya sayısının ise değişken olduğunu ortaya çıkardılar. Bu bölgenin kopya sayısının AfroAmerikalılarda, kontrol grubuna kıyasla daha kısa olduğu görüldü.  Araştırmacılar kanserli hücrelerden (melanoma hücreleri) bu bölgeyi sildi.  Bu bölgenin silinmesi, telomeraz enziminin çalışmasını önledi. Bu durum telomer kısalması, hücresel senesans ve son olarak da farelere aktarılan tümörün büyümesinin durması ile sonuçlandı.[i] 

Bu keşif, kanser hücrelerinin özel olarak hedeflenebildiği koşullarda kanserli hücrelerin bölünmesinin durdurulabilmesi için önemli bir aşama olabilir. Bu dizilerin kanserli hücrelerden silindiği gen tedavileri geliştirilebilir.

[i] Tao Xu, De Cheng, Yuanjun Zhao, Jinglong Zhang, Xiaolu Zhu, Fan Zhang, Gang Chen, Yang Wang, Xiufeng Yan, Gavin P. Robertson, Shobhan Gaddameedhi, Philip Lazarus, Shuwen Wang, Jiyue Zhu. Polymorphic tandem DNA repeats activate the human telomerase reverse transcriptase gene. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (26): e2019043118 DOI: 10.1073/pnas.2019043118

[ii] Washington State University. "Potential role of 'junk DNA' sequence in aging, cancer." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 July 2021. .