Kanserli hücrelerin evrimi

Bağışıklık sisteminin ne kadar önemli olduğunu hepimiz biliyoruz. Bağışıklık sistemimiz kanserin hem ortaya çıkışına zemin hazırlayabilecek, hem de kanser gelişimini kısıtlayabilecek yetide. Kanserin ortaya çıkışında tümör baskılayıcı genler olarak bilinen genlerdeki pek çok mutasyonun varlığı uzun bir zamandır biliniyor. Buna dair pek çok çalışma yapıldı ve yapılıyor. Tümör baskılayıcı genlerin genel olarak hücre büyümesini ve kanserli hücrelerin yayılımını engelledikleri biliniyor. Bu genler üzerindeki mutasyonlar geni çeşitli şekillerde işlevsizleştirerek, kanserli hücrelerin neredeyse limitsiz büyümesini ve sonrasında da yayılımını sağlayabilmekte. Kanserin ortaya çıkışı ve gelişiminde kanserli hücrelerle bağışıklık sistemi arasında kıyasıya bir yarış olduğunu biliyoruz.  Science dergisinde 17 Eylül 2021’de yayımlanan yeni ve önemli bir çalışma bu yarışın evrimsel bir yarış olduğunu ve bu yarışta, kanserli hücrelerin evriminde adaptif bağışıklık sisteminin rolü olduğunu gösterdi[i]. 

Bugüne kadar tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonların hücre büyümesi ve kanserli hücrelerin yayılımına sebep olduğu bilinmekte ancak bu açıklama kanserli hücrelerin oluşumu ve yayılımını da tam olarak açıklayamamaktadır. Çünkü mutant genler laboratuvarda test edildiğinde, bunların çoğu hücrelerde anormal bir büyümeye sebep olmamakta ya da bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri tam olarak tanıyamamasının nedenleri etraflıca bilinmemekte[ii].  Yeni çalışmada 7 bin 253 farklı kanser ilintili gen üzerinde genom editleme (genom kırpma) yöntemi olan CRISPR sistemi kullanılarak ilgili mutasyonlar oluşturuldu. Burada birkaç paragrafta özetlense de, bu oldukça büyük bir emek, zaman gerektiren büyük bir çalışma. Her bir gen için bir mutasyon olduğunu düşünsek bile hücre hattı başına en az 7 bin 253 tane mutant hücre oluşturulması demek. Farklı hücre hattı tiplerinin de kullanıldığını göz önünde bulundurursak, bunların oluşturulması, taranması oldukça meşakkatli ve masraflı bir iş.

Araştırmada, bu genlerin yaklaşık üçte birinde mutasyonlar oluşturulduğunda, bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri tanıyamaması ile sonuçlanan mekanizmaları tetiklediği gözlendi. Bu tepkinin çoğunlukla doku tipine özel olduğu da farklı hücre tipleri kullanılarak gösterildi. Bu çalışmanın en önemli yönlerinden bir tanesi de şudur: Araştırmacılar tümör baskılayıcı gen mutantlarını taşıyan kanserli hücreleri hem bağışıklık sistemi olan hem de bağışıklık sistemi çalışmayan (Rag eksikliği bulunan, T ve B hücreleri eksik denilebilir) farelere aktardılar. Kanserli hücrelerin çalışmaları tümörlerin büyümesini kolaylaştırmak adına, genelde bağışıklık sistemi çalışmayan fare modellerinde yapılmaktadır. Çalışmada aday olarak öne çıkan GNA13 geninin mutant versiyonu fare modellerine aktarıldı. Çalışmada GNA13 genindeki mutasyonun kanserli hücreleri T hücreleri tarafından tanınmaktan koruyarak kanser oluşumu için “güvenli” bir alan oluşturduğu gösterildi.

Çalışmayı yürüten Ekibin Lideri Stephen Elledge’e göre tümör baskılayıcı genlerde yer alan ve bunları işlevsizleştirecek mutasyonlar, bağışıklık sisteminden kaçışta benzer mekanizmaları tetiklemekte. Bağışıklık sisteminin varlığı ise bu mutasyonların ortaya çıkışında, evriminde tetikleyici bir role sahip gibi görünmekte. Kanserli hücrelerin gelişiminde bağışıklık sistemi ile kanserli hücreler arasındaki evrimsel yarışa dair yeni çalışmaları merakla bekliyor olacağız.

[i] Martin TD et al. The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation. Science, 2021; 373 (6561): 1327 DOI: 10.1126/science.abg5784

[ii] Howard Hughes Medical Institute. "Cancer cells’ unexpected genetic tricks for evading the immune system." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 September 2021.