İnsan glikozilasyon enzimlerinin Kovid-19’un bulaşıcılığına etkisi

Pandeminin ikinci yılının sonlarındayız. Kısa bir sürede oldukça hızlı yol alındı. Virüsün tanımlanması, aşıların tasarımı, üretimi gibi konular oldukça hızlı ilerlerken, toplumun aşılanması aynı ivme ile sürmüyor maalesef. Yoksul ve zengin ülkeler arasında aşıya ulaşımdaki eşitsizlik de zamanla azalmıyor.

Bilim açısından bu salgına sebep olan SARS-CoV2 ve onun konak organizması insan tarafındaki bilimsel çalışmalar da derinleşerek devam ediyor. Bilim insanları SARS-CoV2 virüsüne karşı bağışıklıkta kişisel farklılıkların nedenlerini arıyor. Virüsün kişilere aynı oranda bulaşmamasının arkasında yatan nedenler de araştırılıyor. Geçtiğimiz hafta PNAS dergisinde yayımlanan ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) araştırmacılarının yürüttüğü çalışmanın[i] sonuçları bu konuya ışık tutuyor.

SARS-CoV-2 virüsünün yüzeyinde, artık pek çoğunuzun bildiği gibi spike adı verilen bir protein bulunuyor. Bu protein aynı zamanda virüsün insan hücrelerine girişi için anahtar işlevi görüyor. İçinden geçtiğimiz salgına sebep olan koronavirüs türünde bu proteinde 4 aminoasitlik farklı bir bölge tespit edilmişti. Spike proteininin insan fürin enzimi tarafından bu bölgeden kesilmesinin, laboratuvarda yürütülen testlerde virüsün bulaşıcılığını ve syncytia (Birden fazla hücrenin bir araya gelerek oluşturduğu çok çekirdekli hücre kütlesi) oluşumunu artırdığı gösterilmişti. Yeni çalışma, bu bölgenin insan GALNT enzimleri tarafından glikozile edildiğini ve alpha-delta varyantlarında görülen P681 mutasyonlarının bu bölgedeki O-glikozilasyon oranlarını azaltarak, spike proteininin insan fürin enzimi tarafından kesim oranlarını ve syncytia oluşumunu artırdığını sirke sineklerinde ve hücre kültüründe gösterdi.

İnsan GALNT enzimi, şeker zincirlerini virüs spike proteininin fürin kesim bölgesi üzerine eklemektedir. Bu şeker zincirleri, spike proteininin fürin enzimi tarafından kesilmesini azaltmakta ve böylece spike proteininin insan hücreleri ile birleşimi engellenmektedir. Alpha ve delta varyantlarında ise P681 aminoasitinde görülen mutasyonlar, hem insan hücrelerinin bir araya gelişlerini artırmakta, hem de GALNT enziminin O-glikozilasyon aktivitesini düşürmekte; böylece spike proteini insan fürin enzimi tarafından daha hızlı kesilerek, virüsün insan hücrelerine girişi hızlanmaktadır. Araştırmacılar ek olarak RNA dizileme teknolojisini kullanarak, sağlıklı insanlardan alınan örneklerde alt ve üst solunum yolu hücrelerindeki GALNT enzimi mRNA miktarlarının (ifade seviyelerinin) geniş bir dağılımı olduğunu ortaya koydular.

Çalışma, virüse karşı önemli bir savunma sistemi olarak glikozilasyon enzimlerinin önemini ortaya çıkarması bakımında oldukça etkili. Bundan sonraki aşama, bireyler arasındaki GALNT enzimi seviyesi arasındaki farklılıkların, virüsün bulaş hızına etkilerini açığa çıkarmak olacaktır kanımca. Sonraki aşamalarda ise GALNT enzimi ve benzer enzimler ilaç adayı olarak değerlendirilecektir. 

[i] Zhang et al.,Furin cleavage of the SARS-CoV-2 spike is modulated by O-glycosylation, Proceedings of the National Academy of Sciences Nov 2021, 118 (47) e2109905118; DOI: 10.1073/pnas.2109905118