Kolon kanseri ve Colibactin

İnsan mikrobiyomu ile hastalık ilişkilerini anlama konusunda henüz insanlık olarak oldukça genciz. “Yumurta mı tavuktan, tavuk mu yumurtadan” sorusunun bir benzeri de mikrobiyom-hastalık ilişkileri açısından tartışılmakta. Çeşitli zamanlarda, bazı mikroorganizmaların varlığı ile farklı hastalıklar arasında ilişki kurulsa da, ilişki bu nedensellikle aynı anlama gelmemekte. Nedensellik ilişkisinin gösterildiği henüz görece az sayıda durumda ise, bu nedenselliğin olası mekanizmaları araştırılarak, ortaya çıkış biçimleri kanıtlanmaya çalışılmakta. İlişki ve nedensellik arasında sosyal medyada da kısa video olarak paylaşılmış, belki de rastlamış olduğunuz güzel bir örneği anlatmak isterim. Videoda bir LED-TV ekranı açık. TV’den motosiklet yarışçılarını yarış esnasında izliyorsunuz. TV’nin önünde ise sakin sakin duran ve yarışı izleyen bir kedi bulunmakta. Yarış sürerken, kedinin patisini ekrandaki yarışçının görüntüsüne değdirmesiyle birlikte, yarışçı kaza geçirmekte. Kaza anında kedinin ekrana dokunması ile kaza arasında bir ilişki olduğu görülmektedir. Peki bu ilişkiye dayanarak, kedinin kazaya neden olduğunu söyleyebilir miyiz? Elbette bu sorunun cevabı hayır. Benzer şekilde mikrobiyomda X mikroorganizmasının olduğu vakit, Y hastalığı ortaya çıkıyorsa, bu ikisi arasında bir ilişki var denilebilir ancak nedensellik ilişkisinin kurulabilmesi için, yani X mikroorganizmasının Y hastalığına sebep olduğunu gösteren ek bilimsel çalışmalara ve kanıtlara ihtiyaç bulunmakta.  

Bu nedensellik ilişkisinin bir miktar gösterildiği ve bu alanda yeni kanıtlarla desteklendiği örneklerden biri de bazı E. coli türü bakteriler ile kolorektal kanseri ilişkisidir. Bağırsaklarda yaşayan bazı E.coli ve benzeri bakteri türleri colibactin kimyasalını üretme yeteneğine sahiptir. Araştırmacılar colibactinin genotoksik olduğunu ve DNA hasarına yol açtığını göstermişti. Colibactin üreten bakterilerin varlığı ile kolorektal kanserin ortaya çıkışı konusunda da nedensellik ilişkisi kurulmuştu. Ancak colibactinin kolorektal kansere yol açma mekanizmaları henüz tam olarak bilinmemekte. Evrimsel süreçte colibactinin bağırsaktaki diğer mikroorganizmaları bertaraf etmek üzere bakteriler tarafından bir savunma-saldırı aracı olarak kullanılıyor olabileceği baskın bir görüş olsa da colibactinin diğer bakterileri öldürmede doğrudan çok da etkili olmadığı gösterilmişti[i]. Howard Hughes Tıp Enstitüsünden araştırmacıların önderliğinde yürütülen ön baskısı bioRxiv’da, hakem sürecini tamamlamış baskısı 23 Şubat’ta Nature dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma[ii], colibactinin bağırsak mikrobiyomunda bulunan bakterilerin genomlarında sabit, bakteri virüslerinin kalıntısı olan ve bakteri genomuna entegre DNA’larını (profaj) aktive ederek, bakteri virüslerinin (fajların) üremesini tetiklediğini gösterdi. Colibactinin profaj içeren bakterileri hedeflediği gösterildi. Virüslerin üremesinin, içinde ürediği bakterilerin litik ölümü ile sonuçlandığı ve DNA hasarı da gösterildi. Bu hasar, bakterilerin bulunduğu ortama dışarıdan DNA verilmesi ya da colibactin direnç genlerinin ifade edilmesi ile önlenebildi. Araştırmacılar, profaj taşıyan benzer bakteri türlerinde de colibactinin benzer etkileri olduğunu ortaya çıkardı. Araştırma, colibactinin bağırsakta profaj içeren diğer bakteri popülasyonlarının, popülasyon seviyesindeki kontrolündeki rolünü göstermesi bakımından oldukça önemli. Ayrıca bu kanseri anlamanın ve önlemenin önemli yollarından biri de hiç kuşkusuz kansere yol açtığı düşünülen colibactin molekülünün etki mekanizmalarının doğru anlaşılması ve aydınlatılması sürecidir. Çalışma, bağırsak ekseninde mikrobiyomca üretilen küçük moleküllerin, birden fazla etkisinin de olabileceğini, mikrobiyom-hastalık ilişkisinin görünenden daha karmaşık ve dinamik olduğunu tekrar göstermesi bakımından da oldukça önemli.

[i] Howard Hughes Medical Institute. "How some gut microbes awaken 'zombie' viruses in their neighbors." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 February 2022. .

[ii] Silpe, J.E., Wong, J.W.H., Owen, S.V. et al. The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04444-3