COVID-19’a karşı etkin bir nazal ilaç adayı

Pandeminin üçüncü yılındayız. Bu süreçte pek çok aşı ve ilaç geliştirildi ve aşıların büyük çoğunluğu klinik çalışmalar hızla tamamlanarak acil kullanım onaylarını aldı. Sonrasında ise yaygın aşılama çalışmaları başlatıldı. Dünya çapında aşılama oranları hâlâ istenilen düzeylerde değil. Özellikle yoksul ülkelerde yüz kişi başına düşen doz sayısı 0-50 doz arasında. Dünya çapında “booster” dozlarının tamamlanma oranları yüzde 15 civarında.  Bugün geldiğimiz noktada pandeminin son dalgasında bir iniş trendi gözlemekteyiz. Farklı varyantların ortaya çıkıp çıkmayacağını, yeni dalgaların olup olmayacağını zaman gösterecek. Bu nedenle hem aşı çalışmaları, hem de ilaç çalışmaları hâlâ büyük önem arz etmekte. Pandeminin başında SARS-CoV-2 virüsüne karşı öncelikle ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları başlatılmıştı. Paralelinde virüsün hücrelere giriş ve kendini yeniden üretme mekanizmalarının daha da iyi anlaşılması ile yeni aday ilaçlarla da çalışmalara başlandı. İşte bu çalışmalardan bir tanesinin sonuçları geçtiğimiz haftalarda Nature dergisinde yayımlandı.(i)

Bilindiği gibi SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine girişinde spike proteinini kesen ve insan hücre yüzeyinde bulunan bir serin proteaz enzimi, kısaca TMPRSS2 büyük rol oynamaktadır. Spike proteini RBD bölgesi aracılığı ile tıpkı bir anahtarın kilide oturuşu gibi, insan ACE-2 reseptörüne bağlanmaktadır. Virüsün hücreye girişi için spike proteininin iki farklı insan proteazı tarafından iki farklı yerden kesilmesi gerekmektedir. Bu enzimlerden furin S1/S2 bölgesindeki furin kesim motifinden, TMPRSS2 ise S2 bölgesinden kesim yapmaktadır. Fürin spike proteinini oluşturan üç eş parçadan bir tanesindeki RBD bölgesini ACE-2’ye bağlanması için “priming” adı verilen bir süreçle aktive etmektedir. Bu süreçte RBD bölgesi konformasyonu değişerek tıpkı bir elin yukarı uzanması gibi bu bölge ACE-2’ye doğru uzanmaktadır. ACE-2’ye bağlanma sonrasında ise, TMPRSS2 enzimi ikinci bir kesimle spike proteinini aktive ederek, insan hücresi ile birleşimini tetiklemektedir. Virüsün insan hücre zarı ile birleşimi sonrasında ise virüs RNA’sı insan hücresi içinde serbest kalmakta ve virüsün enfeksiyon döngüsü, kendi proteinlerini insan hücrelerine korsan olarak ürettirip yeni virionları oluşturması ile sürmektedir. 

Yukarıda sözü edilen çalışmada British Columbia Üniversitesi, Cornell Üniversitesi ve Sherbrooke Üniversitesinden araştırmacılar, TMPRSS2 enzimini bloke eden ve N-0385 adlı bir küçük molekül ilaç keşfettiler. Bu ilaçla insan akciğer hücreleri ve insandan alınan kolonoidler üzerinde yapılan deneyler, ilacın nanomol seviyesinde (oldukça düşük dozlarda) etkinliği ve SARS-CoV-2 virüsüne karşı yüksek seçiciliği olduğunu gösterdi. Benzer şekilde ilaç hücre kültüründe, B.1.1.7 (alfa), B.1.351 (beta), P.1 (gamma) ile B.1.617.2.(delta) varyantlarının hücrelere girişini engelledi. Bu SARS-CoV-2 varyantları DSÖ’nün endişe verici varyantlar listesinde yer alan ana varyantlardır. K18-insan ACE2 transgenik fareleri ile yapılan deneylerde de tekli ve tekrarlı dozlarla ilaç nazal yoldan farelere uygulandığında tek dozda bile oldukça etkin olduğu gösterildi. 

Araştırmacılar ilaç adayının virüsün enfeksiyon döngüsündeki öncül basamakları hedeflemesi ve yüksek etkinliği nedeniyle, viral replikasyonu durdurmayı hedefleyen diğer ilaçlarla birlikte çok daha yüksek başarıyla kullanılabileceğini düşünmekte(ii). İlaç adayının klinik çalışma sonuçlarını merakla izliyor olacağız.

[i] Shapira et al. A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04661-w

[ii] University of British Columbia. "New nasal spray treats Delta variant infection in mice, indicating broad spectrum results." ScienceDaily. ScienceDaily, 28 March 2022. .