HIV ilacı ile orta yaş hafıza kayıpları engellenebilecek mi?

Bundan birkaç yıl önce yasa dışı yollarla ilk defa insan embriyoları üzerinden -CCR5 geni- genom editleme çalışmaları yapılarak, ebeveynlerinden biri HIV (İnsan bağışıklık yetmezliği virüsü) pozitif olan embriyoların, virüse maruz kalmadan doğdukları açıklanmıştı. O dönem çokça tartışılan bu konunun ayrıntılarına bu yazıda değinmeyeceğiz (Ayrıntılar için o dönemki yazımız.  CCR5 (Tip 5 CC kemokin reseptörü), kemokin adı verilen moleküllerin bağlandığı önemli reseptörlerden bir tanesi[i]. Bu protein hücrelerin çevrelerinde değişen kemokin miktarlarını (yani kemokin gradyanlarını) algılayarak ona doğru yönelme hareketini (kemotaksi) de tetikleyebiliyor. Lenfosit ve diğer bazı hücrelerin yüzeylerinde yer alan bu protein, AIDS’e neden olan HIV enfeksiyonlarındaki temel oyunculardan biri. Bu protein, virüsün hücrelere giriş kapısı olarak görev yapıyor. Dolayısıyla, HIV enfeksiyonlarını ve virüsün etkilerini azaltmaya yönelik tedavilerin büyük çoğunluğu bu proteini ve onun çevresindeki sinyal iletim yolaklarını hedefliyor. HIV’in insan beyin hücrelerine girişi ve AIDS hastalarında hafıza kaybına yol açması da bu yolla oluyor. Tüm bunlarla birlikte, kritik COVID-19 hastalarında bu proteinin ona bağlanan çeşitli ilaçlarla engellenmesinin, SARS-CoV-2 virüsüne ait RNA düzeylerini 14 gün sonra düşürdüğüne dair çalışmaların da olduğu düşünülürse[ii], CCR5’in birçok hastalıkta önemli bir yeri olduğu daha iyi anlaşılacaktır.   

Nature dergisinde geçtiğimiz hafta yayımlanan yeni bir çalışmada CCR5 yine merkezi bir önemde idi[iii]. Araştırmacılar CCR5 geninin ifadesini azaltan, yani hücrelerde CCR5 proteinini baskılayarak işlev gören bir antiviral ilacın farelerde hafızayı güçlendirebileceğini gösterdi. Araştırmanın yürütücüsü Kaliforniya Üniversitesi Los Angeles’tan Dr. Silva ve ekibi, daha önce bu genin ifadesindeki artışın hatırlama güçlüğünü arttırdığını göstermişti. Bu çalışmada ise orta yaştaki farelerde CCR5 gen ifadesi arttırıldığında (Bu hücrede daha fazla CCR5 reseptörü üretimi demektir), farelerin iki farklı kafes düzeneğindeki bağlantıyı unuttukları gözlendi.  CCR5 geni farelerden silindiğinde ise farelerin hafıza bağlantılarını kurabildiği görüldü. Dr. Silva’nın daha önce üzerinde çalıştığı maraviroc isimli antiviral ilaç farelere verildiğinde ise, fare beyinlerinde CCR5’in baskılanması yoluyla yaşlı hayvanların hafıza bağlantılarını tekrar kurabildikleri gözlendi. Maraviroc klinik aşamalardan geçerek FDA tarafından onay almış bir ilaç. Farelerde yapılan bu deneyler, insanda da benzer sonuçlar verirse, orta yaş hafıza kayıplarına ve HIV enfeksiyonlarının yol açtığı bilişsel gerilemeye karşı bir ilaç olarak da kullanılma potansiyeli bulunuyor.

[i] Oppermann M. Chemokine receptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal. 2004 Nov;16(11):1201-10. doi: 10.1016/j.cellsig.2004.04.007. PMID: 15337520.

[ii] Patterson et al., CCR5 inhibition in critical COVID-19 patients decreases inflammatory cytokines, increases CD8 T-cells, and decreases SARS-CoV2 RNA in plasma by day 14. Int J Infect Dis. 2021 Feb;103:25-32. doi: 10.1016/j.ijid.2020.10.101. Epub 2020 Nov 10. PMID: 33186704; PMCID: PMC7654230.

[iii] Yang Shen, Miou Zhou, Denise Cai, Daniel Almeida Filho, Giselle Fernandes, Ying Cai, André F. de Sousa, Min Tian, Nury Kim, Jinsu Lee, Deanna Necula, Chengbin Zhou, Shuoyi Li, Shelbi Salinas, Andy Liu, Xiaoman Kang, Masakazu Kamata, Ayal Lavi, Shan Huang, Tawnie Silva, Won Do Heo, Alcino J. Silva. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04783-1