Evcil retroviral elemanlar retrovirüslere karşı

Retroviral elemanların insan genomunun yaklaşık yüzde 8’ini oluşturduğu biliniyor. Retroviral elemanlar retrovirüslerin omurgalı genomlarına miras bıraktıkları DNA parçalarıdır. Bugün nesilleri tükenmiş retrovirüslerin omurgalı genomlarına farklı farklı bölgelerden entegrasyonu ile bu DNA parçalarının edinildiği biliniyor. Bu süreç en az yüz milyon yıl öncesine tarihlendirilmekte. Dolayısıyla aslında omurgalıların evriminde bu DNA parçalarının omurgalı genomlarıyla birlikte evrimlerinin önem taşıdığı düşünülüyor. Bu değişikliklerin nesilden nesile aktarılması ise bu elemanların eşey hücre öncüllerinin genomuna entegre olmalarıyla mümkün olmuştur. Benzer şekilde somatik hücrelere (vücut hücreleri) de entegrasyon olmakta. Aslında bugün gördüğümüz retrovirüslerin vücut hücrelerine entegrasyonu söz konusu iken, antik retrovirüslerin eşey hücrelerine entegre oldukları düşünülüyor. Retrovirüsler, bildiğiniz gibi genomları yalnızca RNA’dan oluşan yapılara sahiptir. Retrovirüsler omurgalı hücresine bulaşırken, COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2 virüsüne benzer şekilde viral zarf proteinlerini bir anahtar olarak kullanarak, memeli hücre yüzeyindeki bir reseptör proteine bağlanarak hücre kilidini açmakta. Viral RNA’nın hücreye girişi sonrasında ise yeni retrovirüslerin yapılabilmesi için önce ters transkriptaz enzimi ile viral kaynaklı DNA sentezlenmekte ve işte bu DNA kalıp olarak kullanılarak viral proteinlerin, viral RNA’nın yeniden sentezi yapılarak yeni virüs parçacıkları oluşturuluyor. Bu süreçte oluşan viral DNA’nın omurgalı genomuna viral bir entegraz enzimi tarafından entegrasyonu ile genomdaki retroviral elemanlar oluşmakta.

Bu antik DNA parçalarının konaklarıyla birlikte evrimleri daha önce retrovirüs yaşam döngüsüne ayrılmış aktivitelerinin evcilleşmesini ve bulundukları konak hücrelere yeni işlevlerin eklenmesini beraberinde getirdi. Örneğin, evrimsel süreçlerde seçilen bazı retroviral elemanlar hamilelikle ilgilidir. Retroviral elemanlarda bulunan ve LTR adı verilen uzun terminal tekrar bölgeleri konak hücre içindeki genlerin düzenlenmesinde görev almakta. Bu elemanların insanın doğuştan gelen bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde rol aldığı, bu sürecin şekillendirilmesinde katkısı olduğu uzunca bir süredir tartışılıyor. 

BioRxhiv’de 2022 nisan ayında yayımlanan ve geçtiğimiz hafta hakem sürecinden geçerek Science dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma, genomdaki antik retroviral DNA parçalarının işlevlerini açığa çıkarmak bakımından önemli sonuçları içeriyor. Bu çalışma ile insan genomunda çok sayıda viral zarf proteini kodlayan DNA dizilerine benzer retroviral elemanların bulunduğu ve bu diziler tarafından kodlanan proteinlerin zoonetik virüslerin hücreye girişinde reseptör-virüs etkileşiminin önünü keserek bağışıklığı sağladığı “proof-of-the concept” (kavramı kanıtlayıcı) bir çalışma ile ortaya konuldu. Bunun için bu DNA dizileri taranarak suppressyn adı verilen ve viral zarf proteinlerinden türemiş bir dizi ortaya çıkarıldı. Araştırmacılar suppressyn’in plasentaya henüz tutunmamış embriyolarda ve gelişen plasentada ifade edildiğini (Protein ürünün üretilmesi anlamına gelmekte) gösterdi. Hücre kültüründe suppressyn ve evrimsel benzerlerinin ifadesi yapılarak bu hücre hatları D tipi retrovirüslerle enfekte edildiğinde, suppressyn ifadesinin retrovirüs enfeksiyonunu önlediği gösterildi.

Çalışma, evcilleşen antik retroviral elemanların insanın bağışıklığının şekillendirilmesindeki işlevlerine genel bir mekanizma çizmesi bakımından oldukça önemli.